NEUROMUSCULAR - НАСЛЕДСТВЕННАЯ МОТОРНО-СЕНСОРНАЯ НЕЙРОПАТИЯ 1А ТИПА

| Главная | | Новости | | Описания заболеваний | | Ссылки | | Карта сервера |

Поставить закладку | Сделать стартовой

Использую xGen NeuroGen 1.0 Вы получите доступ к более подробной информации о наследственных нервно-мышечных заболеваниях и оптимизируете процесс диагностики (подробная информация о диагностической системе xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).

Автор - д.м.н. Елена Леонидовна Дадали Письмо Автору

НАСЛЕДСТВЕННАЯ МОТОРНО-СЕНСОРНАЯ НЕЙРОПАТИЯ 1А ТИПА (OMIM: 118220)

Значительная заслуга в идентификации этого генетического варианта принадлежит Patel с соавт. в 1990 году, которые локализовали ген в области хромосомы 17р11.2-12.

Эта форма составляет в различных популяциях от 50% до 70 % всех случаев НМСН 1 типа.

КЛИНИКА

Заболевание возникает в 1-2 десятилетии жизни. У 75% больных первые признаки выявляются до 10 летнего возраста, а у остальных 25% - до 20 лет.

Первыми в патологический процесс вовлекаются сгибатели стоп, что клинически проявляется их гипотрофией и нарушением походки в виде степпажа. По мере прогрессирования заболевания возникает деформация стоп в виде фридрейховой, полой или эквино-варусной и голени приобретают вид перевернутых бутылок. Поражение дистальных отделов рук возникает, как правило, спустя несколько месяцев или лет. Первыми поражаются межкостные мышцы кистей и мышцы гипотенара. По мере прогрессирования заболевания кисть приобретает вид «когтистой лапы» или «обезьяньей лапы». В области пораженных мышц рук и ног обнаруживаются расстройства поверхностной и глубокой чувствительности. В 56% случаев у больных отмечается сенситивно-мозжечковая атаксия и интенционный тремор кистей. Сухожильные рефлексы в начальной стадии болезни снижаются, и по мере прогрессирования заболевания быстро угасают.

Характерным симптомом этой формы заболевания является определямое пальпаторно утолщение нервных стволов. Наиболее часто этот симптом можно отметить в ушном и локтевом нервах. Вовлечение в процесс проксимальных мышц рук и ног не характерно и наблюдается лишь у 10% больных в пожилом возрасте. Течение заболевания медленно прогрессирующее, не приводящее к тяжелой инвалидизации. Больные до конца жизни сохраняют способность к самообслуживанию и самостоятельно передвигаются.

В настоящее время к этому варианту наследственных моторно-сенсорных нейропатий относят болезни Русси-Леви и Дежерина-Сотта, которые до недавнего времени выделяли в самостоятельные нозологические формы.

Показано, что у больных с клиническими проявлениями этих заболевания имеются сходные с наследственной моторно-сенсорной нейропатией 1А типа механизмы возникновения.

ЭЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЯ

Электронейромиографические признаки поражения периферических нервов возникают задолго до появления первых клинических симптомов. Показано, что наличие этих признаков можно отметить начиная с двухлетнего возраста, а у гомозигот по мутации (при наличии четырех копий РМР 22 гена) и с годовалого возраста. Основными электромиографическими признаками являются: 1) резкое снижение скоростей проведения импульса по периферическим нервам, которое в среднем составляет 17-20 м/сек и колеблется от 5 до 34 м/сек; 2) снижение амплитуды М-ответа; 3) удлинение дистальной латенции и F-волны; 4) отсутствие или резкое снижение амплитуды сенсорного потенциала.

МОРФОЛОГИЯ

В биоптате периферических нервов определяются специфические луковицеподобные утолщения миелиновой оболочки периферических нервов, образованные отростками шванновских клеток и базальной мембраны, чередующиеся с участками де- и ремиелинизации.

ГЕНЕТИКА

Тип наследования в большинстве случаев аутосомно-доминантный. Редко возникает аутосомно-рецессивный тип наследования у компаунд-гетерозигот по точковым мутациям и делециям.

ЭТИОЛОГИЯ

Показано, что клинические признаки заболевания у подавляющего числа больных обусловлены «эфектом дозы» гена и возникают при наличии трех или четырех копий гена периферического белка миелина (РМР22). Ген содержит 4 экзона. Увеличение количества копий генов (до трех или четырех) происходит в результате дупликации области хромосомы 17 р11.2- 12 размером 1,5 м.п.н., возникающей вследствие неравного кроссинговера гомологичных хромосом в мейозе. В результате неправильного спаривания и рекомбинации в мейозе возникают две хромосомы с перестройками: одна несет дупликацию, представляющую собой простой тандемный повтор, а другая реципрокную ей делецию. Наличие дупликации приводит к возникновению НМСН 1А типа, а делеция обуславливает возникновение нейропатии со склонностью к параличам от сдавления (см). Очень редко к возникновению НМСН 1А типа приводят точковые мутации в гене РМР22, что окончательно доказывает то факт, что именно этот ген ответственен за возникновение заболевание. 18% случаев заболевания обусловлены новыми мутациями, причем 89% из них имеют отцовское происхождение и лишь 11% - материнское. Описано несколько больных, с клиническими проявлениями периферической нейропатии в сочетании с умственной отсталостью, дизморфическими чертами строения лица и патологией зрения, у которых делеция в области короткого плеча 17 хромосомы была более протяженная и могла быть определена при использовании цитогенетических методов.

ПАТОГЕНЕЗ

Возникновение заболевания в большинстве случаев обусловлено избыточной экспрессией периферического белка миелина (РМР22), который составляет от 2% до 5% миелиновых белков периферических нервов. Этот белок относится к суперсемейству иммуноглобулинов и имеет четыре гидрофобных трансмембранных домена и состоит из 160 аминокислотных остатков.

Имеется два белковых транскрипта, различающихся строением 5`-конца. Один из них экспрессируется в шванновских клетках, другой в фибробластах. В периферических нервах белок локализуется в основном в компактном миелине. Биологическая роль белка окончательно не выяснена. Считается, что основными его функциями является регуляция клеточного роста и дифференцировки и миелинизации нервных волокон. Предполагается его ключевая роль в процессах регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза швановских клеток. При увеличении экспрессии белка возникает аномалия дифференцировки шванновских клеток и их избыточный рост. Это приводит к образованию утолщений миелиновой оболочки периферических нервов в одних местах и участков демиелинизации в других.

Возникновение признаков заболевания при наличии точковых мутаций в гене РМР22 связано с нарушением процессов деградации шванновских клеток и их включения в компактный миелин.

К настоящему времени идентифицировано еще несколько белков, сходных по структуре и, возможно, функциям, объединенных в семейство эпителиальных мембранных протеинов 1, 2 и 3 типов, экспрессирующихся в различных органах и тканях.

ПРОФИЛАКТИКА

Возможно выявление носителей заболевания на доклинической стадии среди родственников пробандов и дородовая диагностика с использованием методов ДНК-анализа.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Dyck, P. J.; Ott, J.; Moore, S. B.; Swanson, C. J.; Lambert, E. H.: Linkage vi- dence for genetic heterogeneity among kinships with hereditary motor and sensory neuropathy, type I. Mayo Clin. Proc. 58: 430-435, 1983.
  2. Lupski, J. R.; Montes de Oca-Luna, R.; Slaugenhaupt, S.; Pentao, L.; Guzzetta, V.; Trask, B. J.; Saucedo-Cardenas, O.; Barker, D. F.; Killian, J. M.; Garcia, C. A.; Chakravarti, A.; Patel, P. I.: DNA duplication associated with Charcot-Marie- Tooth disease type 1A. Cell 66: 219-232, 1991.
  3. Lupski, J. R.; Wise, C. A.; Kuwano, A.; Pentao, L.; Parke, J. T.; Glaze, D. G.; Ledbetter, D. H.; Greenberg, F.; Patel, P. I.: Gene dosage is a mechanism for Char- cot-Marie-Tooth disease type 1A. Nature Genet. 1: 29-33, 1992.
  4. Matsunami, N.; Smith, B.; Ballard, L.; Lensch, M. W.; Robertson, M.; Albert- sen, H.; Hanemann, C. O.; Muller, H. W.; Bird, T. D.; White, R.; Chance, P. F.: Peripheral myelin protein-22 gene maps in the duplication in chromosome 17p11.2 associated with Charcot-Marie-Tooth 1A. Nature Genet. 1: 176-179, 1992.
  5. Middleton-Price, H. R.; Harding, A. E.; Monteiro, C. J.; Berciano, J.; Malcolm, S.: Linkage of hereditary motor and sensory neuropathy type I (HMSNI) to the pericentromeric region of chromosome 17.(Abstract) Cytogenet.Cell Genet. 51: 1044, 1989.
  6. Patel, P. I.; Franco, B.; Garcia, C.; Slaugenhaupt, S. A.; Nakamura, Y.; Ledbetter, D. H.; Chakravarti, A.; Lupski, J. R.: Genetic mapping of autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease in a large French-Acadian kindred: identi- fication of new linked markers on chromosome 17. Am. J. Hum. Genet. 46: 801- 809, 1990.
  7. Patel, P. I.; Roa, B. B.; Welcher, A. A.; Schoener-Scott, R.; Trask, B. J.; Pentao, L.; Snipes, G. J.; Garcia, C. A.; Francke, U.; Shooter, E. M.; Lupski, J. R.; Suter, U.: The gene for the peripheral myelin protein PMP-22 is a candidate for Charcot- Marie-Tooth disease type 1A. Nature Genet. 1: 159-165, 1992.
  8. Timmerman, V.; Raeymaekers, P.; De Jonghe, P.; De Winter, G.; Swerts, L.; Jacobs, K.; Gheuens, J.; Martin, J.-J.; Vandenberghe, A.; Van Broeckhoven, C.: Assignment of the Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1 (CMT 1a) gene to 17p11.2-p12. Am. J. Hum. Genet. 47: 680-685, 1990.
  9. Valentijn, L. J.; Bolhuis, P. A.; Zorn, I.; Hoogendijk, J. E.; van den Bosch, N.; Hensels, G. W.; Stanton, V. P., Jr.; Housman, D. E.; Fischbeck, K. H.; Ross, D. A.; Nicholson, G. A.; Meershoek, E. J.; Dauwerse, H. G.; van Ommen, G.-J. B.; Baas, F.: The peripheral myelin gene PMP-22/GAS-3 is duplicated in Charcot- Marie-Tooth disease type 1A. Nature Genet. 1: 166-170, 1992.



Медицинский кодекс врачей Рунета MedLinks - Вся медицина в Интернет Яндекс цитирования Рейтинг@Mail.ru
Каталог ценных бизнес ресурсов
Designed by Igor V. Ugarov

Copyright © 2002-2010 E. L. Dadali, Inna V. Sharkova, Igor V. Ugarov Last update: 17/07/2010 http://www.neuromuscular.iugarov.com

Если не указано иное при использовании материалов сайта в Интернет, гиперссылка (hyperlink) на сайт http://www.neuromuscular.iugarov.com с указанием авторов материала обязательна.


Баннерная сеть Медицина и здоровье