NEUROMUSCULAR - ПРОКСИМАЛЬНЫЕ СПИНАЛЬНЫЕ АМИОТРОФИИ 1 ТИПА

| Главная | | Новости | | Описания заболеваний | | Ссылки | | Карта сервера |

Поставить закладку | Сделать стартовой

Использую xGen NeuroGen 1.0 Вы получите доступ к более подробной информации о наследственных нервно-мышечных заболеваниях и оптимизируете процесс диагностики (подробная информация о диагностической системе xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).

Автор - д.м.н. Елена Леонидовна Дадали Письмо Автору

ПРОКСИМАЛЬНЫЕ СПИНАЛЬНЫЕ АМИОТРОФИИ 1 ТИПА (OMIM: 253300) , 2 ТИПА (OMIM: 253550) И 3 ТИПА (OMIM: 253400)

Второе по частоте заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования (после муковисцидоза). Занимает первое место среди заболеваний, обуславливающих раннюю детскую смертность.

Заболевание встречается в трех аллельных вариантах, различающихся возрастом начала и тяжестью клинического течения. 1 вариант описан Werdnig G. в 1891 году, 3 вариант- Kugelberg E. и Welander L. в 1956 году, 2 промежуточный вариант предложено выделять Dubowitz.

КЛИНИКА

1 тип проксимальных САМ с аутосомно-рецессивным типом наследования - болезнь Вердниг-Гофманн возникает с рождения до 6-тимесячного возраста и характеризуется тяжелым злокачественным течением. Первые признаки заболевания можно отметить еще во внутриутробном периоде по слабому шевелению плода. При врожденном варианте болезни уже в неонатальном периоде отмечается выраженная мышечная гипотония, гипотрофия с преимущественным поражением проксимальных отделов ног, угасание сухожильных рефлексов, фибриллярные подергивания мышц языка и пальцев кистей. Дети никогда не держат голову и не переворачиваются.

Отмечается своеобразная поза ребенка ("поза лягушки") - конечности отведены в плечевых и тазобедренных суставах и согнуты в локтевых и коленных. Первыми поражаются мышцы проксимальных отделов нижних конечностей и процесс имеет восходящее распространение. Вовлечение дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы) приводит к возникновению деформации грудной клетки по типу седловидной, воронкообразной или килевидной, а также сколиоза и кифоза в грудо- поясничном отделе позвоночника. По мере прогрессирования заболевания поражение распространяется на мышцы гортани и глотки вследствие вовлечения в процесс ядер каудальной группы черепно-мозговых нервов.

При этом варианте САМ возможно появление первых признаков болезни в более старшем возрасте, но не позже 6 месяцев. В этих случаях дети могут держать голову и даже переворачиваются, однако, никогда самостоятельно не садятся. Отмечена корреляция между временем появления первых признаков заболевания и продолжительностью жизни. Большинство больных с врожденным вариантом болезни погибают при явлениях сердечной или дыхательной недостаточности, а также от присоединившихся инфекций до годовалого возраста. В целом при этой форме проксимальных САМ продолжительность жизни ограничена 2 годами. Считается, что только 10%- 12% больных переживают пятилетний возраст.

2 тип заболевания характеризуется более поздним началом (от 6 до 18 месяцев) и менее злокачественным течением. Для больных характерен период нормального раннего развития: больные удерживают голову, самостоятельно садятся, однако, самостоятельно не ходят. Для этой формы заболевания характерны фасцикулярные подергивания кистей, языка, плечевого и тазового пояса, тремор кончиков пальцев вытянутых рук, контрактуры в суставах и деформации позвоночника. Продолжительность жизни больных увеличена по сравнению с 1 типом болезни и в среднем составляет 10-12 лет.

3 тип проксимальных САМ - болезнь Кугельберга-Веландер - возникает в широком возрастном диапазоне от 18 месяцев до 20 лет. Наиболее часто первые признаки болезни появляются в возрасте 2-7 лет в проксимальных группах мышц тазового пояса. Больные начинают испытывать трудности при ходьбе, беге, подъеме по лестнице и из положения на корточках. В этот период клинические проявления заболевания имеют значительное сходство с таковыми при прогрессирующей мышечной дистрофии Бекера. Сходство дополняется возникновением у 18-25% больных этим вариантом САМ псевдогипертрофий икроножных мышц, а также выраженного лордоза в поясничном отделе позвоночника. Поражение проксимальных отделов рук и плечевого пояса возникают спустя несколько лет после начала заболевания.

Также как и для 2 типа характерно возникновение фасцикулярного тремора кистей, фасцикуляций различных мышечных групп и деформация грудной клетки.

ЭЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЯ

На электромиограмме выявляются специфические признаки поражения передних рогов спинного мозга в виде формирования "ритма частокола" - спонтанной ритмической активности.

МОРФОЛОГИЯ

При морфологическом исследовании биоптатов мышечных волокон выявляются атрофированные и гипертрофированные волокна 1 и 2 типа. Характерным признаком является скопление мелких круглых волокон, чередующиеся с гипертрофированными волокнами ("пучковая" атрофия).

При патоморфологическом изучении выявляется набухание, сморщивание или атрофия мотонейронов передних рогов спинного мозга, а в ряде случаев ядер черепно-мозговых нервов.

ГЕНЕТИКА

Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

ЭТИОЛОГИЯ

Гены, ответственные за возникновение всех трех вариантов заболевания картированы в области хромосомы 5q12.2-q13.3. Эта область представлена инвертированным повтором и включает, по крайней мере четыре гена, мутации в которых могут иметь значение в развитии заболевания или модифицировать тяжесть его течения. Ген SMN (теломерная копия, OMIM: 600354) имеет 9 экзонов, из которых один (8 экзон) не транслируется, с совокупной длиной около 20 тысяч п.н.. Более 95 % больных с 1-3 вариантами САМ имеют делецию 7 и (или) 8 экзона теломерной копии SMN гена (гена выживаемости мотонейронов) в гомозиготном состоянии.

Остальные пациенты являются компаунд-гетерозиготами и имеют делецию в одном из этих генов, в то время как в другом гене, расположенном на гомологичной хромосоме обнаруживаются сплайсинговые или миссенс- мутации. Мутация в теломерной копии гена SMN может быть необходимым, но недостаточным условием возникновения заболевания, так как описаны здоровые люди, имеющие такую мутацию в гомозиготном состоянии.

Второй ген, расположенный в этой области - NAIP (ген ингибитора нейронального апоптоза, OMIM: 600355) также имеет копии. Данный ген содержит 16 экзонов и имеет длину около 60 тысяч п.н.. Делеции одного или нескольких экзонов этого гена в гомозиготном состоянии встречаются у 40- 70% больных с 1 типом САМ и у 14-22% больных с 2 и 3 типом САМ. У подавляющего числа больных, имеющих делецию 7 и 8 экзонов SMN гена в гомозиготном состоянии, обнаруживается также делеция и в гене NAIP.

Описаны лишь несколько больных с САМ у которых обнаруживалась делеция только гена NAIP.

Еще один ген обозначаемый как H4F5 (OMIM: 603011), расположенный в непосредственной близости от гена SMN, оказывается делетированным у 90% больных со спинальной амиотрофией 1 типа. Предполагается, что этот ген участвует в модификации тяжести клинического течения различных типов проксимальных САМ.

Четвертый ген, вовлеченный в процесс возникновения заболевания - ВTF2p44 также представлен несколькими копиями. Показано, что 15% больных с различными типами САМ имеют делецию этого гена в гетерозиготном состоянии. Его влияние на тяжесть течения заболевания не показана.

Таким образом, ведушим этиологическим фактором проксимальных САМ является наличие делеции в гомозиготном состоянии в теломерной копии SMN гена. Факторами модифицирующими тяжесть течения заболевания и приводящими к возникновению аллельных вариантов проксимальных САМ являются: 1) количество центромерных копий SMN гена (две при 1 типе САМ и от трех до пяти при 2 и 3 типах САМ); 2) наличие делеций в генах NAIP и H4F5. Не исключено существование других модифицирующих механизмов, в частности возникновение, так называемого, химерного гена, образующегося в результате генной конверсии между теломерной и центромерной копиями SMN гена.

ПАТОГЕНЕЗ

Кодируемый геном SMN белок содержит 294 аминокислотных остатка и экспрессируется во всех тканях организма. Наибольшее количество белка обнаружено в мотонейронах спинного мозга. В цитоплазме и ядре соматических клеток SMN ассоциирован с другим белком - SIP1. В ядре эти белки концентрируются в специальных тельцах, названных гемами.

Считается, что в цитоплазме SMN и SIP1 белки взаимодействуют с Sm коровыми белками малых ядерных рибонуклеопротеинов мяРНК. В ядрах SMN белок необходим для сплайсинга пре мРНК. Вполне вероятно, что этот белок необходим для регенерации и повторных циклов образования мяРНК, поскольку при наличии мутации в SMN гене этот процесс у больных нарушен.

ПРОФИЛАКТИКА

Проводится дородовая диагностика с использованием методов ДНК-анализа, направленных на обнаружение делеций 7 и 8 экзонов SMN гена в гомозиготном состоянии. Возможно обнаружение гетерозиготного носительства делеции в гене SMN.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Lefebvre, S.; Burglen, L.; Reboullet, S.; Clermont, O.; Burlet, P.; Viollet, L.; Benichou, B.; Cruaud, C.; Millasseau, P.; Zeviani, M.; Le Paslier, D.; Frezal, J.; Cohen, D.; Weissenbach, J.; Munnich, A.; Melki, J.: Identification and characteri- zation of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 80: 155-165, 1995.
  2. Lewin, B.: Genes for SMA: multum in parvo. Cell 80: 1-5, 1995.
  3. Matthijs, G.; Schollen, E.; Legius, E.; Devriendt, K.; Goemans, N.; Kayserili, H.; Apak, M. Y.; Cassiman, J.-J.: Unusual molecular findings in autosomal reces- sive spinal muscular atrophy. J. Med. Genet. 33: 469-474, 1996.
  4. Roy, N.; Mahadevan, M. S.; McLean, M.; Shutler, G.; Yaraghi, Z.; Farahani, R.; Baird, S.; Besner-Johnston, A.; Lefebvre, C.; Kang, X.; Salih, M.; Aubry, H.; Tamai, K.; Guan, X.; Ioannou, P.; Crawford, T. O.; de Jong, P. J.; Surh, L.; Ikeda, J.-E.; Korneluk, R. G.; MacKenzie, A.: The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals with spinal muscular atrophy. Cell 80: 167-178, 1995.
  5. Scharf, J. M.; Endrizzi, M. G.; Wetter, A.; Huang, S.; Thompson, T. G.; Zerres, K.; Dietrich, W. F.; Wirth, B.; Kunkel, L. M.: Identification of a candidate modifying gene for spinal muscular atrophy by comparative genomics. Nature Genet. 20: 83-86, 1998.
  6. Wirth, B.; Voosen, B.; Rohrig, D.; Knapp, M.; Piechaczek, B.; Rudnik- Schoneborn, S.; Zerres, K.: Fine mapping and narrowing of the genetic interval of the spinal muscular atrophy region by linkage studies. Genomics 15: 113-118, 1993.
  7. Melki, J.; Abdelhak, S.; Sheth, P.; Bachelot, M. F.; Burlet, P.; Marcadet, A.; Aicardi, J.; Barois, A.; Carriere, J. P.; Fardeau, M.; Fontan, D.; Ponsot, G.; Bil- lette, T.; Angelini, C.; Barbosa, C.; Ferriere, G.; Lanzi, G.; Ottolini, A.; Babron, M. C.; Cohen, D.; Hanauer, A.; Clerget-Darpoux, F.; Lathrop, M.; Munnich, A.; Frezal, J.: Gene for chronic proximal spinal muscular atrophies maps to chromo- some 5q. Nature 344: 767-768, 1990.



Медицинский кодекс врачей Рунета MedLinks - Вся медицина в Интернет Яндекс цитирования Рейтинг@Mail.ru
Каталог ценных бизнес ресурсов
Designed by Igor V. Ugarov

Copyright © 2002-2010 E. L. Dadali, Inna V. Sharkova, Igor V. Ugarov Last update: 17/07/2010 http://www.neuromuscular.iugarov.com

Если не указано иное при использовании материалов сайта в Интернет, гиперссылка (hyperlink) на сайт http://www.neuromuscular.iugarov.com с указанием авторов материала обязательна.


Баннерная сеть Медицина и здоровье