NEUROMUSCULAR - НЕМАЛИНОВЫЕ МИОПАТИИ

| Главная | | Новости | | Описания заболеваний | | Ссылки | | Карта сервера |

Поставить закладку | Сделать стартовой

Использую xGen NeuroGen 1.0 Вы получите доступ к более подробной информации о наследственных нервно-мышечных заболеваниях и оптимизируете процесс диагностики (подробная информация о диагностической системе xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).

Автор - д.м.н. Елена Леонидовна Дадали Письмо Автору

НЕМАЛИНОВЫЕ МИОПАТИИ (OMIM: 161800, 256030, 605355)

Немалиновые мопатии относятся к группе структурных миопатий, характеризующихся морфологическими дефектами мышечных волокон. Это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся своеобразным морфологическим дефектом - наличием нитевидных структур под сарколеммой мышечных волокон или между фибриллами. Shy G. et al в 1963 году предложили называть эти структуры "немалиновыми" от греческого слова nema - нитеподобные. Показано, что эти образования сходны по структуре с Z-полосами мышечных волокон и содержат альфа-актин и тропомиозин-3.

Описано несколько генетических вариантов миопатий с образованием немалиновых телец:

1. немалиновая миопатия 1 типа (НМ1) с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленная мутациями в гене тропомиозина-3 (OMIM: 161800)

2. немалиновая миопатия 2 типа (НМ2) с аутосомно-доминантным (OMIM: 256030) и аутосомно-рецессивным (OMIM: 161800) типами наследования, обусловленные мутациями а гене альфа-актина и небулина.

3. Немалиновая миопатия Амишей, наследующаяся аутосомно-рецессивно и связанная с мутациями в гене белка тропонина (OMIM: 605355).

КЛИНИКА

Клинические проявления немалиновых миопатий варьируют от раннего начала и тяжелого течения, приводящего к ранней гибели больных от дыхательной и сердечной недостаточности до легких форм с ранним или поздним началом и непрогрессирующим или слабо прогрессирующим течением. Различия в клинических проявлениях обусловлены, прежде всего, различиями в типах мутаций в том или ином гене.

1) Врожденные формы немалиновых миопатий.

В зависимости от темпа прогрессирования выделяют быстропрогрессирующую и медленно прогресирующую форму врожденных структурных миопатий. В большинстве случаев первые признаки заболевания возникают с рождения или даже во внутриутробном периоде, что проявляется слабым шевелением плода. При быстропрогрессирующей форме заболевания в периоде новорожденности отчетливо выражен симптомокомплекс "вялого ребенка", характеризующийся диффузной мышечной гипотонией и гипотрофией, снижением сухожильных рефлексов, а также рефлексов новорожденных, вялым криком и трудностями вскармливания. В ряде случаев отмечаются трудности при сосании, глотании, а также дыхательные расстройства. При медленно прогрессирующей форме болезни, которая наблюдается значительно чаще, отмечается лишь небольшая задержка темпов приобретения двигательных навыков в раннем возрасте. При обоих клинических вариантах заболевания выявляются дизморфические черты строения лица и черепа: удлиненное лицо, высокое арковидное небо, выступающий подбородок, а также аномалии скелета: сколизы, кифозы, килевидная деформация грудной клетки.

2) Взрослая форма немалиновой миопатии. Заболевание может возникать в 3-5 десятилетиях жизни. Первыми симптомами в большинстве случаев бывают болезненные мышечные крампи, главным образом в икроножных мышцах.

Мышечная слабость и гипотония впервые появляются в тазовом поясе, затем в мышцах плечевого пояса и, по мере прогрессирования заболевания, приобретают генерализованный характер. Для этой формы заболевания характерно развитие кардиомиопатии. Прогрессирование заболевания медленное, не приводящее к выраженной инвалидизации больных.

ЭЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЯ

При электромиографическом обследовании выявляется первично-мышечный характер поражения.

БИОХИМИЯ

Специфических биохимических изменений в плазме крови выявлено не было. Уровень активности креатинфосфокиназы как правило не превышает норму или оказывается несколько повышенным.

МОРФОЛОГИЯ

При исследования биоптата мышечных волокон в световом микроскопе выявляется основной дефект, определивший выделение заболевания в самостоятельную нозологическую форму - немалиновые тельца, расположенные под сарколеммой или в толще мышечного волокна. Наличие таких образований отмечается приблизительно в половине обследуемых волокон больных. При окраске по Гомори эти структуры окрашиваются в красный цвет, в то время как нормальные миофибриллы -в зеленый. Наряду с этим, нередко отмечается нарушение соотношения концентрации волокон 1 и 2 типа. Не было обнаружено корреляции между количеством мышечных волокон, содержащих немалиновые тельца и тяжестью клинических проявлений заболевания.

ГЕНЕТИКА

Выявлена генетическая гетерогенность. Описаны варианты с аутосомно- рецессивным и аутосомно-доминантным типами наследования с неполной пенетрантностью и варьрующей экспрессивностью.

ЭТИОЛОГИЯ

К настоящему времени идентифицировано четыре гена, мутации в которых приводят к возникновению немалиновых образований в мышечных волокнах:

1) Ген мышечного белка тропомиозина-3, локализованный на хромосоме 1q22- q23.

2) Ген альфа-актина, картированный в области хромосомы 1q42.1.

3) Ген тропонина картированный в области 19q13.4.

4) Ген небулина, локализованный в области 2q21.2-22.

Мутации в гене тропомиозина-3 локализуются в актин-связывающей области вблизи от N конца и приводят к возникновению аутосомно-доминантного варианта заболевания.

Мутации в гене тропонина выявлены только при варианте немалиновой миопатии в высокоинбредной популяции Амишей. Обнаружены как миссенс, так и нонсенс мутации.

Ген альфа-актина (ACTA1) включает 6 экзонов. Нарушение в функционировании альфа-актинового гена являются причиной развития как аутосомно-доминантного так и аутосомно-рецессивного вариантов немалиновой миопатии. При этом характер наследования определяется типом мутационного повреждения гена. Все описанные на сегодняшний день мутации в гене альфа-актина - точковые миссенс-мутации. Описано возникновение аутосомно-рецессивного варианта заболевания у компаунд- гетерозигот с наличием точковых мутаций в 3 и 5 экзонах гена.

Небулина кДНК имеет общую длину в 20,8 тысяч п.н.. Мутации в гене небулина разнообразны и включают делеции, инсерции, дупликации и однонуклеотидные замены.

ПАТОГЕНЕЗ

Все четыре белка, нарушение функционирования которых приводит к образованию немалиновых стержней, являются компонентами тонких и толстых филаментов саркомеры и принимают участие в мышечном сокращении.

Тропомиозин-3 является мышечной изоформой тропомиозиновых белков, контролирующих мышечное сокращение посредством регулирования функции кальциевых каналов.

Актин - высококонсервативный в эволюции белок - составляет от 10 до 20% всех мышечных белков и играет существенную роль в интеграции, структкрировании и подвижности клеток. Показано, что процесс мышечного сокращения представляет собой согласованное действие тонких филамен, содержащих белок актин и толстых филамент, включающих белок миозин.

Изменение концентрации актина при немалиновых миопатиях приводит к снижению интенсивности и силы мышечного сокращения. Существует гипотеза, согласно которой немалиновые стержни являются производными латеральных отделов Z-полос и образуются вторично как следствие нарушения функционирования белков саркомеры. В пользу этого могут свидетельствовать данные об обнаружении немалиновых стержней у больных с другими формами наследственных мышечных дистрофий, например, при прогрессирующей мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса (см) и мерозиновых миопатиях.

Небулин - гигантский белок цитоскелетного матрикса тонких и толстых филамент внутри саркомеры скелетных мышц. Составляет от 3 до 4% всех белков миофибрилл. Считается , что в основе патогенеза одной из форм заболевания лежит уменьшение размеров небулина, приводящее к уменьшению дифференциации и разнообразия мышечных волокон.

ПРОФИЛАКТИКА

Возможна дородовая диагностика с использованием методов ДНК анализа, анализа измененного белка (PTT).

ЛИТЕРАТУРА

  1. Corbett, M. A.; Robinson, C. S.; Dunglison, G. F.; Yang, N.; Joya, J. E.; Stew- art, A. W.; Schnell, C.; Gunning, P. W.; North, K. N.; Hardeman, E. C.: A muta- tion in alpha-tropomyosin(slow) affects muscle strength, maturation and hypertro- phy in a mouse model for nemaline myopathy. Hum. Molec. Genet. 10: 317-328, 2001.
  2. Laing, N. G.; Majda, B. T.; Akkari, P. A.; Layton, M. G.; Mulley, J. C.; Phillips, H.; Haan, E. A.; White, S. J.; Beggs, A. H.; Kunkel, L. M.; Groth, D. M.; Boundy, K. L.; Kneebone, C. S.; Blumbergs, P. C.; Wilton, S. D.; Speer, M. C.; Kakulas, B. A.: Assignment of nemaline myopathy (MIM 161800, NEM1) to chromosome 1. (Abstract) Cytogenet. Cell Genet. 58: 1858, 1991.
  3. Laing, N. G.; Wilton, S. D.; Akkari, P. A.; Dorosz, S.; Boundy, K.; Kneebone, C.; Blumbergs, P.; White, S.; Watkins, H.; Love, D. R.; Haan, E.: A mutation in the alpha tropomyosin gene TPM3 associated with autosomal dominant nemaline myopathy. Nature Genet. 9: 75-79, 1995.
  4. Meier, C.; Gertsch, M.; Zimmerman, A.; Voellmy, W.; Geissbuhler, J.: Nema- line myopathy presenting as cardiomyopathy. (Letter) New Eng. J. Med. 308: 1536-1537, 1983.
  5. Johnston, J. J.; Kelley, R. I.; Crawford, T. O.; Morton, D. H.; Agarwala, R.; Koch, T.; Schaffer, A. A.; Francomano, C. A.; Biesecker, L. G.: A novel nemaline myopathy in the Amish caused by a mutation in troponin T1. Am. J. Hum. Genet. 67: 814-821, 2000.
  6. Laing, N. G.; Majda, B. T.; Akkari, P. A.; Layton, M. G.; Mulley, J. C.; Phillips, H.; Haan, E. A.; White, S. J.; Beggs, A. H.; Kunkel, L. M.; Groth, D. M.; Boundy, K. L.; Kneebone, C. S.; Blumberg, P. C.; Wilton, S. D.; Speer, M. C.; Kakulas, B. A.: Assignment of a gene (NEM1) for autosomal dominant nemaline myopathy to chromosome 1. Am. J. Hum. Genet. 50: 576-583, 1992.
  7. Pelin, K.; Hilpela, P.; Donner, K.; Sewry, C.; Akkari, P. A.; Wilton, S. D.; Wat- tanasirichaigoon, D.; Bang, M.-L.; Centner, T.; Hanefeld, F.; Odent, S.; Fardeau, M.; Urtizberea, J. A.; Muntoni, F.; Dubowitz, V.; Beggs, A. H.; Laing, N. G.; Labeit, S.; de la Chapelle, A.; Wallgren-Pettersson, C.: Mutations in the nebulin gene associated with autosomal recessive nemaline myopathy. Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 2305-2310, 1999.
  8. Pelin, K.; Ridanpaa, M.; Donner, K.; Wilton, S.; Krishnarajah, J.; Laing, N.; Kolmerer, B.; Millevoi, S.; Labeit, S.; de la Chapelle, A.; Wallgren-Pettersson, C.: Refined localisation of the genes for nebulin and titin on chromosome 2q allows the assignment of nebulin as a candidate gene for autosomal recessive nemaline myopathy. Europ. J. Hum. Genet. 5: 229-234, 1997.
  9. Tahvanainen, E.; Beggs, A. H.; Wallgren-Pettersson, C.: Exclusion of two candidate loci for autosomal recessive nemaline myopathy. J. Med. Genet. 31: 79- 80, 1994.
  10. Wallgren-Pettersson, C.; Avela, K.; Marchand, S.; Kolehmainen, J.; Tahvana- inen, E.; Hansen, F. J.; Muntoni, F.; Dubowitz, V.; de Visser, M.; Van Langen, I. M.; Laing, N. G.; Faure, S.; de la Chapelle, A.: A gene for autosomal recessive nemaline myopathy assigned to chromosome 2q by linkage analysis. Neuromusc. Disord. 5: 441-443, 1995.
  11. Wallgren-Pettersson, C.; Jasani, B.; Newman, G. R.; Morris, G. E.; Jones, S.; Singhrao, S.; Clarke, A.; Virtanen, I.; Holmberg, C.; Rapola, J.: Alpha-actinin in nemaline bodies in congenital nemaline myopathy: immunological confirmation by light and electron microscopy. Neuromusc. Disord. 5: 93-104, 1995.



Медицинский кодекс врачей Рунета MedLinks - Вся медицина в Интернет Яндекс цитирования Рейтинг@Mail.ru
Каталог ценных бизнес ресурсов
Designed by Igor V. Ugarov

Copyright © 2002-2010 E. L. Dadali, Inna V. Sharkova, Igor V. Ugarov Last update: 17/07/2010 http://www.neuromuscular.iugarov.com

Если не указано иное при использовании материалов сайта в Интернет, гиперссылка (hyperlink) на сайт http://www.neuromuscular.iugarov.com с указанием авторов материала обязательна.


Баннерная сеть Медицина и здоровье