Использую xGen NeuroGen 1.0 Вы получите доступ к более подробной информации о наследственных нервно-мышечных заболеваниях и оптимизируете процесс диагностики (подробная информация о диагностической системе xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).
КЛИНИКА
Заболевание встречается в трех генетических вариантах - Х-сцепленном
рецессивном (ОMIM: 310300), аутосомно-доминантном (ОMIM: 181350) и
аутосомно-рецессивном (ОMIM: 604929).
1) Наиболее часто встречается Х-сцепленный рецессивный вариант, впервые
описанный Dreifus J.R. и Hogan G. в 1961 году. Первые признаки возникают
в возрасте от 4 до 20 лет в виде ретракции ахилловых сухожилий и
заднешейных мышц, что приводит к изменению походки и появлению
вынужденной позы больного с запрокидыванием головы назад. Эти
симптомы, как правило, предшествуют признакам мышечной слабости и
гипотрофии. Наиболее вовлеченными в процесс оказываются мышцы
проксимальных отделов рук и перонеальной группы мыщц, поражение
которых носит симметричный характер. Типичными признаками
заболевания являются контрактуры в локтевых и межпозвоночных суставах.
В ряде случаев отмечено вовлечение в патологический процесс мышц
тазового и плечевого пояса, а также лицевой мускулатуры. У абсолютного
большинства больных выявляются признаки кардиомиопатии с нарушением
сердечной проводимости (кардиомегалия, гипертрофия левого желудочка,
брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада правой ножки пучка
Гисса). На ранних стадиях заболевания, эти признаки достаточно хорошо
выявляются при проведении 24-часового ЭКГ-мониторинга. Интеллект
больных не страдает. Для заболевания характерно медленное
прогрессирующее течение. Прогноз для жизни определяется степенью
вовлечения в патологический процесс миокарда. Смерть, как правило,
наступает от сердечной недостаточности.
2) Аутосомно-доминантный вариант впервые описан Fenichel et al. в 1982
году у отца и дочери. Клиническая картина заболевания, данные
электромиографии и морфологии мышц при аутосомно-доминантной форме
заболевания полностью соответствовала таковой при Х-сцепленном
рецессивном варианте.
3) Аутосомно-рецессивная форма болезни описана в одной семье у
больного, родившегося от кровно-родственного брака. Отличительными
особенностями клинического течения заболевания у мужчины,
обследованного в 40-летнем возрасте были: раннее начало (в возрасте 14
месяцев), быстрое прогрессирование мышечного поражения с ранней
инвалидизацией больного и отсутствие выраженного поражения сердечной
мышцы.
ЭЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЯ
При электромиографическом обследовании выявляется первично-мышечный
характер поражения.
БИОХИМИЯ
Уровень активности креатинфосфокиназы обычно повышен в 4-5 раз, но
может быть не изменен.
МОРФОЛОГИЯ
В биоптатах мышечных волокон выявляются неспецифические признаки
первично-мышечного поражения.
ГЕНЕТИКА
Наиболее часто встречается Х-сцепленный, рецессивный вариант
заболевания. Второй по частоте вариант заболевания - аутосомно-
доминантный. К настоящему времени описан лишь один больной с
аутосомно-рецессивным вариантом прогрессирующей мышечной дистрофии
Эмери-Дрейфуса.
ЭТИОЛОГИЯ
Ген Х-сцепленного рецессивного варианта заболевания эмерин (emerin,
EMD, синоним STA, OMIM: 300384) был картирован Bione и сотр., в 1993
году в области Хq28. Эмерин содержит в своем составе 6 экзонов и имеет
размер около 2,1 тысячи п.н.. Наиболее частый тип мутаций - внутригенные
структурные перестройки, в ряде случаев зарегистрированы протяженные
делеции, захватывающие весь ген целиком. Известно более 60 различных
мутаций в гене эмерина, приводящих к ПМД Эмери-Дрейфуса.
Аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный варианты заболевания
возникают в результате мутаций в гене LMNA/C (lamin a/c, ламин а/с,
OMIM: 150330) соответственно в гетеро- или гомозиготном состоянии. Ген
картирован в области 1q21.2-q21.3. Lin & Worman показали, что данный ген
имеет размер около 24 тысяч п.н. и включает 12 экзонов. В результате
альтернативного сплайсинга в области 10 экзона образуются две различные
мРНК, кодирующие соответственно преламин и ламин с. Основной тип
мутаций - миссенс-мутации, реже встречаются нонсенс-мутации.
Показано, что аллельными вариантами аутосомно-доминантной формы
прогрессирующей мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса являются
несколько различных по клиническим проявлениям наследственных
моногенных заболеваний - поясно-конечностная прогрессирующая
мышечная дистрофия 1В типа, дилятационная кардиомиопатия 1А типа и
одна из форм липодистрофии.
ПАТОГЕНЕЗ
Кодируемые геном STA белок эмерин и геном LMNA/С белки ламины А и С
относятся к семейству белков, ассоциированных с ядерной ламиной. Ламина
представляет собой фиброзный слой на внутренней ядерной мембране,
служащий каркасом для ядерной оболочки в целом. Считается, что
изменения в ламине A/C и эмерине обусловленные мутациями в
соответствующих генах не приводят к серьезным изменениям структуры
ядерной оболочки, а нарушают только ее функции.
ПРОФИЛАКТИКА
Возможна дородовая диагностика всех трех генетических вариантов
заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
- Bione, S.; Maestrini, E.; Rivella, S.; Mancini, M.; Regis, S.; Romeo, G.;
Toniolo, D.: Identification of a novel X-linked gene responsible for Emery-
Dreifuss muscular dystrophy. Nature Genet. 8: 323-327, 1994.
- Bione, S.; Tamanini, F.; Maestrini, E.; Tribioli, C.; Poustka, A.; Torri, G.;
Rivella, S.; Toniolo, D.: Transcriptional organization of a 450-kb region of the
human X chromosome in Xq28. Proc. Nat. Acad. Sci. 90: 10977-10981, 1993.
- Dreifuss, F. E.; Hogan, G. R.: Survival in X-chromosomal muscular dystrophy.
Neurology 11: 734-737, 1961.
- Hodgson, S.; Boswinkel, E.; Cole, C.; Walker, A.; Dubowitz, V.; Granata, C.;
Merlini, L.; Bobrow, M.: A linkage study of Emery-Dreifuss muscular dystrophy.
Hum. Genet. 74: 409-416, 1986.
- Maeda, M.; Taft, C. S.; Bush, E. W.; Holder, E.; Bailey, W. M.; Neville, H.;
Perryman, M. B.; Bies, R. D.: Identification, tissue-specific expression, and
subcellular localization of the 80- and 71-kDa forms of myotonic dystrophy kinase
protein. J. Biol. Chem. 270: 20246-20249, 1995.
- Manilal, S.; Nguyen thi Man; Sewry, C. A.; Morris, G. E.: The Emery-Dreifuss
muscular dystrophy protein, emerin, is a nuclear membrane protein. Hum. Molec.
Genet. 5: 801-808, 1996.
- Manilal, S.; Sewry, C. A.; Pereboev, A.; Man, N.; Gobbi, P.; Hawkes, S.; Love,
D. R.; Morris, G. E.: Distribution of emerin and lamins in the heart and
implications for Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Hum. Molec. Genet. 8: 353-
359, 1999.
- Bonne, G.; Di Barletta, M. R.; Varnous, S.; Becane, H. M.; Hammouda, E. H.;
Merlini, L.; Muntoni, F.; Greenberg, C. R.; Gary, F.; Urtizberea, J.-A.; Duboc, D.;
Fardeau, M.; Toniolo, D.; Schwartz, K.: Mutations in the gene encoding lamin A/C
cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nature Genet. 21:
285-288, 1999.
- Fenichel, G. M.; Sul, Y. C.; Kilroy, A. W.; Blouin, R.: An autosomal
dominant dystrophy with humeropelvic distribution and cardiomyopathy.
Neurology 32: 1399-1401, 1982.
- Van der Kooi, A. J.; van Meegen, M.; Ledderhof, T. M.; McNally, E. M.; de
Visser, M.; Bolhuis, P. A.: Genetic localization of a newly recognized autosomal
dominant limb-girdle muscular dystrophy with cardiac involvement (LGMD1B) to
chromosome 1q11-21. Am. J. Hum. Genet. 60: 891-895, 1997.
- Raffaele di Barletta, M.; Ricci, E.; Galluzzi, G.; Tonali, P.; Mora, M.;
Morandi, L.; Romorini, A.; Voit, T.; Orstavik, K. H.; Merlini, L.; Trevisan, C.;
Biancalana, V.; Housmanowa-Petrusewicz, I.; Bione, S.; Ricotti, R.; Schwartz, K.;
Bonne, G.; Toniolo, D.: Different mutations in the LMNA gene cause autosomal
dominant and autosomal recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Am. J.
Hum. Genet. 66: 1407-1412, 2000.
