NEUROMUSCULAR - ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ ДЮШЕННА/БЕКЕРА

Поставить закладку | Сделать стартовой

Использую xGen NeuroGen 1.0 Вы получите доступ к более подробной информации о наследственных нервно-мышечных заболеваниях и оптимизируете процесс диагностики (подробная информация о диагностической системе xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).

Автор - д.м.н. Елена Леонидовна Дадали Письмо Автору

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ ДЮШЕННА/БЕКЕРА (ОMIM: 310200)

КЛИНИКА

Заболевание встречается в двух клинических формах, являющихся аллельными генетическими вариантами.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна.

Первое описание сделано G. Duchenne в 1868 году. Встречается с частотой 1 на 3-3,5 тысячи новорожденных мальчиков.

Заболевание проявляется в возрасте 1-5 лет, быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу до 25 летнего возраста. Для большинства больных характерна задержка темпов раннего моторного развития. При начале самостоятельной ходьбы, в возрасте старше 14 месяцев, отмечаются частые падения, спотыкания, моторная неловкость, быстрая утомляемость. Постепенно походка становится переваливающейся, возникают затруднения при подъеме по лестнице и из положения на корточках, когда больные вынуждены использовать вспомогательные приемы Говерса («взбирание по самому себе»). На ранних стадиях заболевания обнаруживаются псевдогипертрофии мышц, возникающие за счет разрастания соединительной и жировой ткани на месте гибнущих мышечных волокон. Наиболее часто псевдогипертрофии локализуются в икроножных, дельтовидных, четырехглавых и трехглавых мышцах и создают ложное впечатление атлетического телосложения больного. По мере прогрессирования заболевания псевдогипертрофии мышц трансформируются в их гипотрофии. Распространение патологического процесса имеет восходящий характер. Первыми поражаются мышцы тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей, затем мышцы плечевого пояса, спины и проксимальных отделов верхних конечностей. Уже на ранних стадиях болезни снижаются или угасают коленные рефлексы. Ахиллов рефлекс, а также сухожильные рефлексы с рук, могут длительное время оставаться сохранными. По мере развития патологического процесса в мышцах возникают вторичные деформации позвоночника (усиление лордоза и кифоза, сколиоз), грудной клетки (по типу седловидной и килевидной) и стоп, а также ретракции сухожилий с развитием контрактур в суставах.

Характерным признаком является кардиомиопатия, которая проявляется симптомами гипертрофии левого желудочка и аритмией. У 25-30% больных диагностируется олигофрения в степени дебильности.

Пациенты сохраняют способность к самостоятельной ходьбе до 10-12-ти летнего возраста, после чего пользуются инвалидной коляской. Гибель больных наступает от сердечной недостаточности или от интеркуррентных инфекций.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Бекера.

Заболевание впервые описано Becker P.E. в 1955 году. Встречается с частотой 3-5 на 100 000 мальчиков. Наиболее часто заболевание возникает в возрастном интервале от 10 до 20 лет с появления слабости и утомляемости мышц тазового пояса и ног. Ранними симптомами у значительного числа больных бывают болезненные мышечные крампи. Клинические проявления сходны с таковыми при ПМДД, однако имеют значительно меньшую степень выраженности. Характерной особенностью ПМДБ является вовлечение в патологический процесс миокарда. Гипертрофическая или дилятационная кардиомиопатия диагностируется у 50-60% больных. В 40-50% случаев выявляются гипогенитализм и атрофия яичек. Интеллект, как правило, не страдает. Заболевание прогрессирует достаточно медленно и в большинстве случаев приводит к инвалидизации больного не ранее 40-летнего возраста. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна у лиц женского пола. Описаны клинические проявления ПМДД у лиц женского пола, которые являются носительницами мутации в гене дистрофина в гетерозиготном состоянии. Клинические признаки могут появиться в различные возрастные периоды, но чаще провоцируются гормональными перестройками в организме женщины (начало менструаций, беременность, климакс).

Появление клинических симптомов может быть обусловлено двумя причинами: 1) наличие полной или мозаичной форм синдрома Шерешевского-Тернера; 2) феноменом несбалансированной лайонизации одной из Х хромосом (см).

ЭЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЯ

На электромиограмме выявляются признаки первично-мышечного поражения в виде усиления интерференции и снижения амплитуды М-ответа.

БИОХИМИЯ

Высокую диагностическую значимость имеет определение активности фермента креатинфосфокиназы в плазме крови больного. Этот показатель у больных ПМДД в 50-100 раз превышает норму и может быть выявлен до возникновения выраженных клинических признаков.

Для диагностики и дифференциальной диагностики ПМДД/ПМДБ используются иммуногистохимические методы анализа дистрофина в биоптате мышечного волокна. При использовании антисывороток на различные районы дистрофина при ПМДД иммунореактивных форм белка, как правило, не выявляется. У больных с ПМДБ наблюдается прерывистое окрашивание мышц при иммунохимическом анализе, что свидетельствует об относительной сохранности отдельных структур цитоскелета.

МОРФОЛОГИЯ

Специфического морфологического дефекта не сушествует. В биоптате мышц больных выявляются изменения, характерные для группы прогрессирующих мышечных дистрофий в целом (см СПРАВКУ)

ГЕНЕТИКА

Заболевание наследуется Х-сцепленно-рецессивно. Приблизительно 30% всех случаев заболевания связаны с возникновением свежих мутаций в гене дистрофина (ОМИМ: 310200), а остальные 70% обусловлены носительством матерью пробанда патологической мутации в одной из Х хромосом.

Считается, что 6-7% всех спорадических случаев заболевания являются следствием гонадного мозаицизма - существования в яичниках женщины нескольких генераций ооцитов с нормальными и мутантными аллелями гена дистрофина.

ЭТИОЛОГИЯ

Ген заболевания локализован в области Хр2. Данный ген является самым большим из известных на сегодня генов человека и имеет очень сложную структуру: содержит свыше 80 экзонов, состоит из 24 млн. н.п.. У 60%-70% больных ПМДД и ПМДБ - выявляются крупные делеции, захватывающие один или несколько экзонов гена и локализованные в двух "горячих" регионах - в области 5' конца (экзоны 6-19) и 3' конца (экзоны 40-43). У 5% больных обнаруживаются дупликации, в остальных случаях - точковые мутации. Различия в тяжести клинических проявлений при двух аллельных вариантах заболевания связывают с различиями в характере мутации в гене дистрофина. При ПМДД мутации в гене дистрофина приводят к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации трансляции, при этом синтез белка прекращается. При ПМДБ структурные перестройки гена не приводят к сдвигу рамки считывания, ДНК-полимераза может "перескакивать" делетированные экзоны, что приводит к синтезу внутренне усеченного белка, который может, до некоторой степени, выполнять свои функции.

ПАТОГЕНЕЗ

Дистрофин относится к семейству спектрин/актиновых мембранных белков цитоскелета и состоит из 4 доменов с совокупной молекулярной массой в 427 килодальтон. Основная функция дистрофина заключается в обеспечении устойчивости и эластичности мышечного волокна при последующих мышечных сокращениях. Это обеспечивается специфической локализацией и строением дистрофина. Располагаясь под сарколеммой мышечного волокна, в виде переплетенного антипараллельного димера, дистрофин своим N-концом связан с цитоплазматическим актином, а С-концом - с комплексом мембранных гликопротеинов. Дистрофин-ассоциированный комплекс является наиболее важным элементом мышечного цитоскелета, обеспечивая взаимодействие структур экстра- и интрацеллюлярного матрикса, участвует в регуляции уровня кальция в мышце и в передаче импульсов через мембрану мышечного волокна. При отсутствии дистрофина мембрана разрушается, в ней появляются участки некроза, что приводит к вымыванию содержимого саркоплазмы в кровяное русло. Происходит постепенная гибель мышечных волокон и замещение их соединительнотканными структурами, которые увеличивают плотность и объем мышц, вызывая феномен псевдогипетрофии.

ПРОФИЛАКТИКА

Возможно определение гетерозиготного носительства мутации в гене дистрофина у матерей пробандов или их родственниц по материнской линии на основании показателей активности фермента креатинфосфокиназы в плазме крови или иммунохимического окрашивания на дистрофин биоптата мышечных волокон.

Дородовая диагностика возможна с использованием прямых (обнаружение делеции в гене дистрофина) или косвенных методов (анализ сегрегации полиморфных ДНК-маркеров Х-хромосомы) ДНК-диагностики начиная с 8 недель беременности.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ahn, A. H.; Kunkel, L. M.: The structural and functional diversity of dystrophin. Nature Genet. 3: 283-291, 1993.
  2. Becker, P. E.: Eine neue X-chromosomale Muskeldystrophie. Acta Psychiat. Neurol. Scand. 193: 427, 1955.
  3. Beggs, A. H.; Hoffman, E. P.; Snyder, J. R.; Arahata, K.; Specht, L.; Shapiro, F.; Angelini, C.; Sugita, H.; Kunkel, L. M.: Exploring the molecular basis for variability among patients with Becker muscular dystrophy: dystrophin gene and protein studies. Am. J. Hum. Genet. 49:54-67, 1991.
  4. Bulfield, G.; Siller, W. G.; Wight, P. A. L.; Moore, K. J.: X chromosome-linked muscular dystrophy (mdx) in the mouse. Proc. Nat. Acad. Sci. 81: 1189-1192, 1984. PubMed
  5. Hoffman, E. P.; Brown, R. H., Jr.; Kunkel, L. M.: The protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus. Cell 51: 919-928, 1987.
  6. Koenig, M.; Bertelson, C. J.; Monaco, A. P.; Hoffman, E.; Feener, C. C.; Kunkel, L. M.: Complete cloning of the Duchenne muscular dystrophy cDNA and an analysis of the entire DMD locus. (Abstract) Am. J. Hum. Genet. 41: A222, 1987.
  7. Koenig, M.; Hoffman, E. P.; Bertelson, C. J.; Monaco, A. P.; Feener, C.; Kunkel, L. M.: Complete cloning of the Duchenne muscular dystrophy (DMD) cDNA and preliminary genomic organization of the DMD gene in normal and affected individuals. Cell 50: 509-517, 1987.
  8. Monaco, A. P.; Kunkel, L. M.: A giant locus for the Duchenne and Becker muscular dystrophy gene. Trends Genet. 3: 33-37, 1987.
  9. Zubrzycka-Gaarn, E. E.; Bulman, D. E.; Karpati, G.; Burghes, A. H. M.; Belfall, B.; Klamut, H. J.; Talbot, J.; Hodges, R. S.; Ray, P. N.; Worton, R. G.: The Duchenne muscular dystrophy gene product is localized in sarcolemma of human skeletal muscle. Nature 333: 466-469, 1988.



Медицинский кодекс врачей Рунета MedLinks - Вся медицина в Интернет Яндекс цитирования Рейтинг@Mail.ru
Каталог ценных бизнес ресурсов
Designed by Igor V. Ugarov

Copyright © 2002-2010 E. L. Dadali, Inna V. Sharkova, Igor V. Ugarov Last update: 17/07/2010 http://www.neuromuscular.iugarov.com

Если не указано иное при использовании материалов сайта в Интернет, гиперссылка (hyperlink) на сайт http://www.neuromuscular.iugarov.com с указанием авторов материала обязательна.


Баннерная сеть Медицина и здоровье